附件2

仿製藥質量和療效一致性評價

生產現場檢查指導原則

爲貫徹落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規範仿製藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請的生產現場檢查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的

一致性評價生產現場檢查是對申報品種的生產條件和能力及其動態生產過程進行檢查，確認相關生產和質量控制活動與申報的處方、生產工藝、生產條件、質量標準的一致性，以及藥品生產是否符合《藥品生產質量管理規範》要求。

二、組織

（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價現場檢查的統籌和監督管理。

（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審覈查驗中心（以下簡稱覈查中心）負責指導全國一致性評價現場檢查工作，負責組織對境內用同一條生產線生產上市並在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產化的原研藥品進行檢查；對進口仿製藥品的境外生產現場進行抽查。

（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內一致性評價藥品的生產現場檢查。

三、程序

（一）國內仿製藥品

1.申請人提交《仿製藥質量和療效一致性評價申請表》時，同時提交生產現場檢查申請，應包括《生產現場檢查申請表》（附1-1）、《現場主文件》（清單見附1-2）、《生產現場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產場地的，應予詳細說明。

2.申請人應在現場檢查期間安排申報品種的動態生產。

3.省級食品藥品監督管理部門原則上應在接收/受理申報資料後30日內組織生產現場檢查。

應對《生產現場檢查申請表》、現場檢查準備情況的內容進行審覈，並參考現場主文件基於品種的工藝和風險制定檢查方案。與申請人溝通檢查品種的現場生產安排情況，申請人應在現場檢查期間安排申報品種的動態生產，應當至少對每個申報品種（規格）的一個批次的動態生產情況進行現場檢查。檢查準備工作完成後，應發出現場檢查通知明確檢查員、檢查時間等信息，並要求申請人安排動態生產。

4.檢查組一般由2—3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開展檢查，並完成生產現場檢查報告（附2）。檢查組現場對連續生產的三批產品進行抽樣，應包含現場檢查動態生產批次的產品，現場封籤（封籤樣式詳見附3），填寫《生產現場檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產現場檢查抽樣檢驗通知書》（附5）。由申請人將所抽樣品及申報資料送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構進行復核檢驗。

5.省級食品藥品監督管理部門對《生產現場檢查報告》進行審覈。

6.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品註冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。

（二）進口仿製藥品

1.申請人提交生產現場檢查申請時，應填寫《生產現場檢查申請表》（附1-1）及其附件，《現場主文件》（清單見附1-2）、《生產現場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產場地的，應予詳細說明。

2.覈查中心結合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低於30%的企業列入第二年的境外檢查計劃，組織生產現場檢查。原則上在每五年內，對所有接收資料的企業/品種的現場檢查覆蓋率達到100%。

3.境外生產現場檢查工作參照《境外藥品生產企業檢查管理辦法（試行）》組織開展。被列入境外檢查計劃的申請人，應當按照境外檢查要求完成後續工作。

4.境外生產現場檢查結束後，覈查中心將覈查結果轉交一致性評價辦公室。

5.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品註冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，按照《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。

四、基本要求

（一）真實性

開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行爲。

（二）一致性

1.一致性評價的產品應當在取得《藥品生產質量管理規範》證書的車間生產，用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品生產、現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的車間應當一致。

2.現場檢查與所抽樣品的生產批量應當與擬供應市場的商業化生產規模（批量）一致，並且與用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品生產規模（批量）一致。

3.用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品生產、現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的工藝、處方、原輔料來源、生產設備應當一致。

4.涉及處方和生產工藝變更的，應經充分的研究和驗證，確保藥品商業化生產的可行性。必要時，可對研究現場開展延伸檢查。

（三）數據可靠性

應當規範一致性評價過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，並且採取必要的措施確保數據可靠性。

（四）合規性

1.一致性評價過程應當在符合藥品相關法規和質量管理體系的條件下開展，並且具有相應的管理規程，確保工作受控、合規。

2.一致性評價中涉及的生產和質量管理活動，應當符合《藥品生產質量管理規範》及相關附錄的要求。

五、檢查要點

（一）一致性

關注申報資料與藥學研究、體外評價、生物等效性研究和臨牀研究及實際生產過程中原輔料及內包裝材料的來源、成品處方與生產工藝、生產批量的一致性。

1.生產所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來源，是否與申報的生產商一致。如有變更，是否進行了相應的研究評價及驗證，變更程序是否合規。

2.生產工藝及處方是否與申報的工藝及處方一致。覈對生產現場檢查的動態生產處方工藝與申報資料處方工藝的一致性，檢查生產批量與關鍵生產設備生產能力匹配性。

3.生產批量是否與申報的批量一致。

4. 用於生物等效性、臨牀研究、體外評價的藥品的生產過程應與生產現場檢查的動態生產過程以及申報資料內容一致，相關數據、記錄應全部保留並具有可追溯性。

（二）物料系統

主要圍繞物料的採購、接收、貯存、檢驗、放行、發放、使用、退庫、銷燬全過程進行的檢查。

1.供應商管理：是否對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應商按照管理規程進行審計。

2.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應崗位要求的人員驗收和檢驗，是否按照相關標準操作規程（SOP）進行取樣和檢驗，並出具檢驗報告書，是否制定了複驗SOP，並按規定複驗。

3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲存情況，是否制定合理的儲存期限，以保證物料符合質量標準要求。

4.倉庫物料與產品發出量、庫存量與實際生產量是否吻合，物料退庫和銷燬情況。物料生產現場賬物平衡情況。

5.參比製劑的來源及相關證明性文件是否符合要求。

（三）生產系統

檢查主要圍繞生產過程中生產工藝處方與申報資料一致性、近期的批生產記錄及相關的物料發放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。

關注生產環境、設備、設施是否符合品種生產的要求，關鍵生產設備生產能力是否與品種批量生產相匹配及相關的工藝驗證情況。

1.處方組成與生產工藝是否與申報資料一致。是否有相應的變更，變更是否進行了研究和驗證。

2.廠房與設施、設備是否與品種批量生產匹配。

3.批生產量是否與申報的/覈準批量一致，是否與驗證批次一致，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。

4.關鍵設備的使用時間與批生產記錄是否一致。

5.批生產記錄是否與申報工藝一致，批生產記錄關鍵生產工藝參數是否在規定範圍內。

6.不同生產工序所得的產量及必要的物料平衡是否符合要求。

7.是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評估其措施有效性。

8.如非專線生產，共線生產帶來的風險是否被充分評估。

（四）質量控制與質量保證系統

除對實驗室常規檢查外，應重點關注產品年度質量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認、穩定性考察情況、關鍵質量屬性研究數據。

1.檢驗儀器是否校驗合格並在校驗有效期內，是否有使用及維護記錄，記錄時間與檢測品種及檢測時間是否對應一致。

2.是否按規定留樣並進行穩定性考察，穩定性留樣時間及數量、取樣時間及數量是否符合要求，穩定性研究過程中各時間點的試驗數據是否符合規定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報的/覈準的一致。

3.質量研究各項目（鑑別、檢查、含量測定）以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配。

4.藥典對照品、其他來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如爲工作對照品，是否有完整的標化記錄。

5.參比製劑的來源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關物質等。

6.偏差調查及處理是否合理及其有效性。

7.質量內控標準制定是否合理，不低於現行的技術指導原則與藥典的要求。

8.關注穩定性考察的加速試驗和長期試驗情況，應檢查與產品質量相關性的分析數據（如溶出度、含量、單雜、總雜等項目的趨勢報告）。

（五）數據可靠性

關注申報資料中數據的真實性與可靠性，申報數據與原始數據的一致性，確保準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久。

關注爲保證數據真實、可靠、可追溯，是否採取了有效的措施和管理方法防止數據的修改、刪除、覆蓋等。

1.計算機系統的用戶分級管理與權限設置是否合理。

2.計算機化分析儀器是否開啓審計追蹤功能。

3.原始電子數據是否與申報的紙質數據一致。

4.質量研究及穩定性試驗原始試驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現象；是否存在修改進樣時間，刪除不合格數據等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數據挖掘名和數據採集時間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。

5.是否制定了相關規定對數據的產生、採集、記錄、處理、審覈、報告、存儲、存檔、銷燬等過程進行管理。

六、判定原則

（一）生產過程及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄、數據進行審查，未發現真實性問題、且同時滿足以下要求的，覈查結論判定爲“通過”：

1.申請人能證明申報資料、接受檢查資料的真實性；

2.經現場檢查覈實，藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品及申報資料一致的。

（二）現場檢查發現以下問題之一的，覈查結論判定爲“不通過”：

1.發現真實性問題；

2.藥品的處方、生產工藝、批量、原輔料來源以及質量標準與生物等效性研究、臨牀研究、體外評價產品及申報資料存在不一致；

3.生產過程嚴重不符合《藥品生產質量管理規範》；

4.申請人不配合檢查，導致無法繼續進行現場檢查。

附：1-1.仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查申請

表

1-2.仿製藥質量和療效一致性評價現場主文件清單

1-3.仿製藥質量和療效一致性評價現場檢查準備情

況

2.仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查報告

3.仿製藥質量和療效一致性評價現場封籤樣式

4.仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查抽樣通知單

5.仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查抽樣檢驗通知書

附1-1

仿製藥質量和療效一致性評價

生產現場檢查申請表

編號：

（申請人公章）

年 月 日

注：本表一式三份。

附1-2

仿製藥質量和療效一致性評價

現場主文件清單

1 企業總體情況

1.1 企業聯繫信息

1.1.1 企業名稱、註冊地址

1.1.2 企業生產工廠以及工廠內建築及生產車間名稱和地址

1.1.3 企業聯繫方式（包括出現產品缺陷或召回事件時24小時聯繫人電話）

1.2 藥品生產許可範圍

1.2.1 在附件1中提供相關監管機構簽發的有效生產許可文本複印件

1.2.2 簡要描述由相關監管機構許可的生產、進口、出口、分銷和其他活動

1.2.3 在附件2中列出附件1中沒有提及的工廠目前生產的產品類型

1.2.4 近2年工廠接受省級及以上藥品生產質量管理規範和註冊生產現場檢查情況，包括檢查時間和實施檢查的監管機構名稱及國家。在附件3中提供當前的藥品生產質量管理規範證書的複印件

1.3 工廠目前進行的其他生產活動

如工廠有非藥品生產活動，請說明

2 生產企業質量管理體系

2.1 生產企業質量管理體系

2.1.1 簡要描述公司質量管理體系運行情況以及參考的標準；

2.1.2 包括高級管理層在內的質量體系相關職責

2.1.3 工廠質量體系獲得認證認可的情況，包括認證認可日期、認可內容、認可機構名稱等

2.2 成品放行程序

2.2.1 詳細描述負責批確認與放行程序的受權人的資質要求

2.2.2 概述批確認與放行程序

2.2.3 受權人/產品放行人在待驗與放行以及上市許可一致性評估中的職責

2.2.4 當涉及多名受權人時的工作安排

2.2.5 請說明是否應用過程分析技術（PAT）及實時或參數放行產品

2.3 供應商和合同商的管理

2.3.1 簡述公司供應鏈以及外部審計項目等情況

2.3.2 簡述合同商、原料藥生產企業及其他關鍵物料供應商的資質確認系統

2.3.3 委託生產和委託檢驗及其他項目委託情況

2.3.4 合同生產企業和實驗室名單，包括以下信息：地址、聯繫方式、委託生產和質量檢驗活動的供應鏈流程圖；例如：無菌工藝產品所用內包裝材料滅菌、起始物料的檢驗等均應在附件4中予以表述清楚

2.3.5 簡述委託方和受託方在產品放行中的責任（不包括在2.2中）

2.4 質量風險管理

2.4.1 簡述企業質量風險管理方法

2.4.2 質量風險管理的範圍和重點，包括公司層面進行的質量風險管理活動，以及在公司內部進行的風險管理活動。

3 人員

3.1 企業質量管理、生產和質量控制及其負責人的組織機構圖，包括高級管理層和受權人等（附件5）

3.2 從事質量管理、生產、質量控制、儲存及分銷的員工數量

4 廠房和設備

4.1 概述

4.1.1 簡述生產工廠情況，包括場地面積和各建築物名稱等，如不同建築物生產的品種面向當地以及境外不同市場，應在特定市場的建築物上註明（如未在1.1明確）

4.1.2 簡述生產區域規模情況，附廠區總平面佈局圖、生產區域的平面佈局圖和流向圖，標明比例（不需要建築或工程圖紙）。應當標註出房間的潔淨級別、相鄰房間的壓差，並且能指示房間所進行的生產活動（例如：配料、灌裝、儲存、包裝等）（附件6）

4.1.3 倉庫和儲存區域的平面圖，如果有，包括儲存和處理高毒性、危險性與敏感物料的特殊區域

4.1.4 簡述特殊儲存條件情況，但不需在平面圖上註明（如有）

4.2 簡述空調淨化（HVAC）系統

4.2.1 簡述空調淨化系統設計原則，如送風、溫度、溼度、壓力差以及換氣次數、迴風等 (%)

4.3 簡要描述水系統

4.3.1 水質設計標準

4.3.2 水系統示意圖附件7

4.4 簡要描述其他相關公用設施，例如蒸汽、壓縮空氣、氮氣等系統。

4.5 設備

4.5.1 列出生產和檢驗用主要儀器、設備附件8

4.5.2 清潔與消毒——簡述與藥品直接接觸設備、工器具的表面清洗、消毒方法及驗證情況（例如：人工清潔、自動在線清潔等）

4.6 與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統

簡述與藥品生產質量相關的關鍵的計算機化系統情況（不包括邏輯編程器（PLCs））

5 文件

5.1 描述企業的文件系統（例如電子、紙質）

5.2 如文件和記錄在生產工廠外保存（如有，包括藥物警戒數據），請提供外存的文件/記錄目錄、儲存場所的名稱和地址以及從廠區外取回文件所需的時間。

6 生產

6.1 產品類型（可參考附件1或2）

6.1.1 生產品種類型

l 工廠生產劑型一覽表（包括人用與獸用產品）

l 工廠生產臨牀試驗用藥品（IMP）劑型一覽表，如生產場所與上市生產品種不同，請提供生產區域和生產人員信息。

6.1.2 毒性或危險物質的處理情況（如高活性和/或高致敏藥品）

6.1.3 說明專用設備或階段生產製造產品情況（如有）

6.1.4 說明過程分析技術（PAT）應用情況，並概述相關技術和計算機化系統應用情況（如有）

6.2 工藝驗證

6.2.1 簡要描述工藝驗證的原則

6.2.2 返工或重新加工的原則

6.3 物料管理和倉儲

6.3.1 起始物料、包裝材料、半成品與成品的處理，包括取樣、待檢、放行與儲存

6.3.2 不合格物料和產品的處理

7 質量控制

描述理化檢驗、微生物及生物學檢驗等質量控制活動

8 分銷、投訴、產品缺陷與召回

8.1 分銷（屬於製造商職責內的部分）

8.1.1 分銷商類型（包括是否持有經營許可證或製造許可證等）

8.1.2 描述用來確認顧客/接受者的系統，以證明顧客有合法資格接收藥品

8.1.3 簡要描述產品在運輸過程中確保其符合貯存條件要求的的措施，例如：溫度監測/監控

8.1.4 產品分銷管理以及確保其可追蹤的方法

8.1.5 防止產品流入非法供應鏈的措施

8.2 投訴、產品缺陷與召回

簡要描述投訴處理、產品缺陷與召回系統

9 自檢

簡要描述企業自檢系統，重點說明自檢計劃中涉及範圍的選擇標準、自檢實施以及整改情況

10附件說明

附件1 有效的製造許可文件複印件

附件2 所有生產劑型目錄，包括所用原料藥的INN名稱或通用名（如有）

附件3 有效的GMP證書複印件

附件4 合同生產企業和實驗室情況一覽表，包括地址和聯繫信息以及外包活動的供應鏈流程圖

附件5 組織機構圖

附件6 生產區域平面圖，包括物料和人員流向圖，各類型（劑型）產品生產工藝流程圖

附件7 水系統示意圖

附件8 關鍵生產設備與實驗室設備、儀器清單

附1-3

仿製藥質量和療效一致性評價

現場檢查準備情況

申請人在提交現場檢查申請時，應詳細彙報接受生產現場檢查準備工作情況，包括：

1. 人員培訓情況；

2. 原輔料等物料檢驗及物料供應商的情況；

3. 生產線的設備、設施、生產規模情況，與其他品種共線生產及風險評估的情況；

4. 生產工藝驗證，包括設備確認、批量、清潔驗證情況；

5. 中間品、成品質量控制和檢驗情況，是否有委託檢驗等情況；

6. 產品穩定性考察情況；

7. 用於生物等效性研究（包括藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨牀研究、體外評價等）的產品生產情況，包括生產車間、設備、批量、批號、原輔料來源等，涉及多批的應分別描述；

8. 檢查品種現場生產安排情況等；

9. 質量體系運行情況，GMP執行情況，上次GMP檢查缺陷整改情況。

附2

仿製藥質量和療效一致性評價

生產現場檢查報告

編號：

仿製藥質量和療效一致性評價

生產現場檢查報告審覈意見

注：本表一式四份，其中三份原件，受理省食品藥品監督管理局/覈查中心存一份原件，其餘報送一致性評價辦公室。
附3

注：大封條 長30 cm，寬10 cm

小封條 長20 cm，寬 6 cm

附4

仿製藥質量和療效一致性評價

NO.0000000

生產現場檢查抽樣記錄單

抽樣單位：

檢驗單位：

抽樣日期： 年 月 日

藥品名稱				接收號/ 受理號
被抽樣 單位名稱
被抽樣 單位地址		省（市、區） 市 縣 街 號 （郵編： ）
規格				包裝規格
批號				有效期
被抽樣單位 聯繫人				被抽樣 單位電話
	劑型		片劑□ 膠囊□ 顆粒劑□ 散劑□ 滴丸劑□ 其他□________
	特殊藥品□		放射性藥品□ 麻醉藥品□ 醫療用毒性藥品□ 精神藥品□
外包裝情況			包裝無破損□ 無水跡□ 無黴變□ 無蟲蛀□ 無污染□
抽樣詳細地點			車間□ 車間中轉庫□ 倉庫□ 其他□
藥品保存條件			溫度 ℃ 溼度 ％
抽樣情況	樣品包裝		玻瓶□ 紙盒□ 塑料袋□ 鋁塑□ 其他□：
	抽樣數量
	抽樣說明：
抽樣單位（蓋章）： 抽樣單位經手人簽名：				被抽樣單位（蓋章）： 被抽樣單位經手人簽名：
檢驗單位經手人簽名：

注：1.□的填寫方式：是 þ 否 ý

2.本憑證一式三聯，隨檢品送檢驗單位。第一聯（白）檢驗單位留存，第二聯（綠）送抽樣單位留存，

第三聯（紅）送被抽樣單位。